Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) épuisés, sont caractérisés par l'expression de points de contrôle de l'immunité (PCI), par exemple PD-1. Une des approches majeures en immunothérapie, basée sur l'inhibition des PCI, s'est avérée efficace dans le contrôle de la progression tumorale dans plusieurs cancers. Malgré cette avancée, seule une proportion des patients en retire un bénéfice clinique. Afin d'améliorer les réponses à l'inhibition des PCI, il est nécessaire de comprendre les mécanismes impliqués dans l'épuisement des TIL et d'élucider quels lymphocytes T (LT) sont capables de répondre à cette immunothérapie. Au site tumoral, nous mettons en évidence que seuls les LT CD8 spécifiques des antigènes (Ag) tumoraux expriment quatre PCI ainsi que d'autres marqueurs d'épuisement et perdent la molécule de co-stimulation CD28, contrairement au LT CD8 spécifiques circulants. Les TIL CD8 spécifiques sont dysfonctionnels, néanmoins, ils possèdent un potentiel cytotoxique élevé et expriment des marqueurs de résidence. Nous montrons que l'inhibition de PD-1 a une double action sur les LT CD8 spécifiques. Elle rétablit leurs fonctions dans la tumeur et augmente leur prolifération dans la périphérie. De manière importante, l'infiltration des tumeurs par ces TIL spécifiques et épuisés est prédictive de la réponse à la thérapie et de la survie des patients traités par immunothérapie ciblant l'axe PD-1/PD-L1. Les LT CD4 auxiliaires sont essentiels pour l'amorçage de la réponse T CD8. En revanche, leur rôle effecteur dans la tumeur a été moins étudié. Ici, nous montrons que les LT CD4 spécifiques des Ag tumoraux, également épuisés au site tumoral, peuvent être identifiés par des marqueurs qui leur sont propres. Des similarités dans le programme d'épuisement des LT CD4 et CD8 ont été retrouvées. Le blocage de PD-1 sur les TIL CD4 rétablit leur activation, ce qui va permettre la maturation des cellules dendritiques et, par conséquent, l'augmentation de la prolifération des TIL CD8 spécifiques de la tumeur. Nos résultats révèlent que les TIL CD4 et CD8 spécifiques des Ag tumoraux épuisés peuvent être identifiés chez les patients par des marqueurs caractéristiques et qu'ils répondent à l'inhibition du PD-1 en rétablissant les fonctions des LT CD8 de manière directe et indirecte. Ces données identifient des biomarqueurs prédictifs de la réponse à l'immunothérapie et positionnent les LT spécifiques des Ag tumoraux comme des acteurs de la réponse clinique à l'immunothérapie bloquant le PD-1.