Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte. Il s’agit d’une pathologie tumorale hétérogène insidieuse dont le pronostic reste généralement bon lorsque le cancer est découvert précocement. Malheureusement, la survie à 5 ans ne dépasse pas les 10% lorsque la découverte se fait au stade métastatique. La prise en charge des patients repose sur la chirurgie et sur l’utilisation d’une thérapie systémique aux stades avancés ou métastatiques. Bien que ces dernières années, le cancer du rein ait fait l’objet d’une révolution thérapeutique avec l’arrivée de thérapies ciblées anti-angiogéniques et d’immunomodulateurs, les taux de réponse ne dépassent pas les 30%. Il y a donc un intérêt tout particulier à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans ce cancer pour espérer de meilleurs traitements.Pour cela, nous travaillons sur le rôle du facteur de transcription HOXA9 et sur son inhibition par de petites molécules, capables d’entrer en compétition avec sa liaison à l’ADN, d’inhiber son activité transcriptionnelle et, par conséquent, les programmes oncogéniques qu’il régule. Deux molécules inhibitrices ont été sélectionnées.Dans un premier temps, nous avons utilisé une base de données publique et montréqu’HOXA9 était surexprimé dans le sous-type papillaire et que son expression était corrélée à la survie des patients dans le sous-type à cellules claires.Puis, à l’aide de deux lignées cellulaires humaines représentant les deux principaux types histologiques de carcinome à cellules rénales, nous avons montré qu’elles exprimaientfortement HOXA9 et évalué ses effets biologiques par invalidation par ARN interférence.Les effets biologiques observés ont été comparés à ceux obtenus par le traitement avecles molécules inhibitrices. Nous avons ainsi pu montrer que l’invalidation d’HOXA9entraînait la mort des cellules et impactait la migration cellulaire. De plus, le traitementpar les molécules inhibitrices impacte également la survie des cellules et leur migration.Pour identifier les gènes régulés indirectement ou directement par HOXA9, une analyse transcriptomique après invalidation a identifié qu’HOXA9 régule des gènes impliqués dans la voie du TNFα, et notamment certains gènes déjà décrits dans le carcinome rénal tels que BMP2. BMP2 étant connu pour réguler la sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC), nous avons évalué le rôle d’HOXA9 dans cette population et montréqu’HOXA9 est surexprimé lors de la formation de tumorosphères, une caractéristique des CSC et que son invalidation abolit totalement la formation de ces sphères. Pour confirmer ces résultats, des cellules invalidées pour HOXA9 ont été implantées orthotopiquement à des souris immunodéficientes et montrent qu’HOXA9 est nécessaire à la tumorigénicité.Enfin, pour évaluer le rôle d’HOXA9 dans les métastases du cancer rénal et leur ciblage potentiel, nous avons généré un modèle métastatique pulmonaire et montré que l’invalidation d’HOXA9 est associée à une diminution de la formation de métastases pulmonaires du carcinome rénal.