Thesis
French
ID: <
10670/1.98p2ll>
Abstract
La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta (SNpc) ainsi que la formation de corps de Lewy contenant de l’alpha-synucléine (α-syn). Cette dernière joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la MP, tout comme Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) et notamment lorsqu’elle présente la mutation G2019S. En lien avec des études antérieures menées in vivo dans notre équipe, ces deux protéines pourraient agir conjointement dans la neurodénérescence. Notre but est ainsi de déterminer comment l’α-syn et LRRK2 coopéraient dans le stress cellulaire, notamment dans des dérêglements de l’autophagie déjà décrits dans la physiopathologie de la MP. Pour cela, nous utilisons des cultures primaires de neurones embryonnaires corticaux de rat surexprimant l’α-syn et LRRK2 par transduction viral. Ainsi, nous avons d’une part montré que l’α-syn peut bloquer l’autophagie et LRRK2 pourrait prévenir cet effet. D’autre part, LRRK2 favorise la phosphorylation de l’α-syn, forme pathologique de cette dernière, de façon kinase-dépendante. Cet effet apparait également lié à l’interpendance entre l’autophagie et le protéasome. Finalement, nous avons pu determiner deux types d’interaction fonctionnelle entre l’α-syn et LRRK2 associée à l’autophagie, ouvrant la voie à l’identification de nouvelles cibles moléculaires dans le développement de stratégies thérapeutiques innovantes contre la MP.