Le stress oxydant (SO) est un mécanisme commun à l’ischémie cérébrale et au traumatisme crânien qui entraîne notamment l’hyperactivation délétère de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme NAD+-dépendante. Cette dernière est impliquée dans le déficit neurologique et la lésion cérébrale consécutifs à ces pathologies. In vitro, l’hyperactivation de la PARP diminue le taux cérébral de NAD+, son substrat, et l’activité de la sirtuin 1 (SIRT1), une enzyme également NAD+-dépendante. L’activation de la SIRT1 est bénéfique au cours d’un SO in vitro. Si les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP ont été démontrés in vivo au cours d’un SO cérébral, l’implication de la SIRT1 ainsi que son rôle dans les effets de l’inhibition de la PARP n’ont pas été explorés. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu’un modèle de SO cérébral induit in vivo chez le rat par une injection intrastriatale de malonate entraîne un SO prolongé, un déficit neurologique et une activation de la PARP associée à une diminution du NAD+. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré que le 3-aminobenzamide (3AB), un inhibiteur de la PARP, ne permet pas de s’opposer à la chute du NAD+ dans ce modèle, ce qui suggère que le NAD+ pourrait être consommé par d’autres enzymes NAD+-dépendantes, dont la SIRT1. L’inhibition de la PARP par le 3AB a permis d’augmenter le rapport activité/expression nucléaire de la SIRT1 et a entraîné sa translocation cytoplasmique au cours du SO. Un prétraitement par le SRT1720, un activateur spécifique de la SIRT1, diminue le déficit neurologique et la lésion striatale 6 heures après le SO cérébral, ce qui suggère que l’activation de la SIRT1 est bénéfique dans les conséquences d’un SO cérébral in vivo. L’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’activateur de la SIRT1 (3AB+SRT1720) n’a pas potentialisé les effets protecteurs de chaque monothérapie. L’EX527, un inhibiteur de la SIRT1, ne modifie pas le déficit et la lésion. En revanche, l’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’inhibiteur de la SIRT1 (3AB+EX527) supprime la récupération neurologique ainsi que la réduction de la lésion, induites par l’inhibition de la PARP seule (3AB). Ces données suggèrent que l’activation de la SIRT1 est impliquée dans les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP in vivo au cours d’un SO cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis une meilleure caractérisation de la PARP et de la SIRT1 au cours d’un SO cérébral in vivo. La SIRT1 pourrait constituer une cible pharmacologique pour le traitement des pathologies cérébrales au cours desquelles un SO est présent. De plus, nous avons montré que les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP sur les conséquences fonctionnelles et histologiques induites par le SO cérébral sont liés à l’activation de la SIRT1.