A la suite des nombreux travaux sur l’inhibition de la glycogène phosphorylase (GP) menés au laboratoire et au travers de diverses collaborations, cette thèse décrit en cinq chapitres suivis d’une partie expérimentale détaillée, les dernières avancées en termes de synthèse et d’évaluation biologique des inhibiteurs du site catalytique de la GP. La chapitre I de ce manuscrit est consacrée à la présentation des diabètes et plus particulièrement du diabète de type II dont le traitement, motivation première de ce projet, repose sur la connaissance des mécanismes complexes régulant la glycémie. Les différents inhibiteurs synthétisés sont classés par famille selon leur structure qui associe un aglycone hétérocyclique, susceptible d’affinité pour le canal β proche du site actif de l’enzyme, avec un motif glycopyranosidique, ou glycopyranosylidène dans le cas des motifs spiro. Le chapitre II est consacré aux inhibiteurs spiro-bicycliques tels que les glucopyranosylidène-spiro-1,4,2-oxathiazoles et les glucopyranosylidène-spiro-isoxazolines. Le chapitre III décrit la synthèse de C- et N-glycosyles hétérocycles, principalement des glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Enfin le chapitre IV décrit la fonctionnalisation de 5-halogéno-1,2,3-triazoles 4-substitués par couplages pallado-catalysés qui ont constitué un développement imprévu mais original des travaux. Pour terminer, le chapitre V décrit l’évaluation des molécules préparées en tant qu’inhibiteurs de la glycogène phosphorylase. Les expériences et résultats d’enzymologie, de cristallographie ainsi que les tests cellulaires in vitro et in vivo sur le rat sont présentés