Thesis
French
ID: <
10670/1.zm8ts0>
Abstract
Candida albicans est la principale levure impliquée en pathologie humaine. Chez C. albicans, la protéine kinase C (CaPkc1), impliquée dans la voie des MAP kinases, a un rôle de régulateur de l’intégrité de la paroi cellulaire durant la croissance, la morphogenèse et la réponse au stress pariétal. Des résultats antérieurs obtenus au laboratoire ont montré que des inhibiteurs de CaPkc1 rétablissaient la sensibilité au fluconazole de souches de C. albicans résistantes aux azolés mais non mutées au niveau du gène ERG11. Le (-)-cercosporamide, de structure de base 9,9adihydro- 1,3,7-trihydroxy-9a-méthyl-9- oxodibenzo[b,d]furane-4-carboxamide, est un produit naturel antifongique à large spectre ayant un effet inhibiteur de CaPkc1. Nous avons décidé de synthétiser des analogues hétérocycliques simplifiés en s’affranchissant de la présence du carbone asymétrique. Le cercosporamide ayant une affinité pour le site de fixation de l’ATP de certaines kinases via le 3-OH et le 4-CONH2 de la partie phényle, nous avons donc choisi de maintenir le dihydroxybenzofurane-carboxamide dans la conception de nouveaux composés tricycliques, à structures benzofuro[3,2-d]pyrimidine et dibenzo[b,d]furane. L’activité antifongique directe et la restauration de la sensibilité au fluconazole de souches résistantes ont été évaluées in vitro sur un panel de 6 souches de C. albicans. L’inhibition de l’activité de CaPkc1 a été mesurée pour les molécules les plus prometteuses, en parallèle d’un profil de sélectivité sur un panel de kinases humaines afin de valider la pertinence de la cible protéique envisagée.